Le dernier roi1 de l'empire achéménide, Darius III Codoman (-380; -330) est battu par le macédonien Alexandre le Grand (-336, -323) à la bataille de Gaugamelès (appelée aussi bataille d'Arbèles) à l'Est de Mossoul, le 1er octobre 330 av. J.-C. c'est la dernière défaite de Darius, après Issos et Granique, alors qu'il alignait des forces six fois plus nombreuses que le macédonien.
A la mort d'Alexandre en -323, ses successeurs (les diadoques), Lagideset Séleucides s'affrontent lors des guerres de Syrie. Alexandre n'avait pour sa part pas organisé sa succession. Interrogé à ce sujet, il avait répondu que l'empire irait au plus fort. L'un des diadoques, Antigonos le Borgne est éliminé lors de la bataille d'Ipsos en Phrygie (- 301) par les deux autres, Seleucos le Séleucide et Ptolémée le Lagide et ces derniers vont désormais s'affronter. Ptolémée veut contrôler la (grande) Syrie pour s'assurer un glacis protecteur, mais aussi les ressources en bois du Liban. Pour Seleucos, la Syrie est le cœur de son domaine, entre ses possessions iraniennes et la fenêtre maritime méditerranéenne.
Les guerres de Syriesont les six conflits opposant les Lagides aux Séleucides et visant à dominer la Coelé-Syrie, la Syrie creuse ( ou Syrie intérieure par opposition à la Syrie littorale ou la Phénicie), c'est à dire les territoires du sud de la plaine de la Bekaa jusqu'à l’Égypte : Elles durent de -274 à -168.
1 Darius III a été assassiné par Nabarzane et le satrape Bessos qui se proclame empereur sous le nom d'Artaxersès V. Lui-même capturé par Alexandre, il est livré à un frère de Darius, qui le fait périr dans les pires tourments.
