La communauté juive de Rome est probablement la seule qui puisse vanter une présence ininterrompue pendant plus de 2000 ans: c'est sur la rive droite du Tibre qu'ils s'établirent en créant la plus ancienne communauté juive d'Europe. Les premiers contacts officiels entre Rome et Jérusalem remontent aux délégations envoyées par les Maccabéens à partir de 161 avant JC dans l'objectif de s'allier avec Rome contre la suprématie des Séléucides. Ce premier groupe s'accrut considérablement avec l'arrivée des prisonniers portés à Rome entre 63 et 61 avant JC à la suite de la guerre de Judée conduite par Pompé.
Les bas-reliefs de l'Arc de Titus représentent le cortège triomphal du général (Titus n'était pas encore empereur) après la conquête de Jérusalem en 70 après JC. Sur les reliefs apparaissent le chandelier à sept branches ainsi que les trompettes pillées après la destruction du Temple de Salomon. C'est à ce moment que commence la diaspora des Juifs dans l'Empire Romain.
Avec l'arrivée des esclaves portés par Titus et les nombreux exilés, Rome devint la ville avec la plus grande communauté juive : près de 50.000 présences. Le 14 juillet 1555 avec la bulle «Cum nimis absurdum» Paul IV institua le ghetto sur l'exemple du quartier juif de résidence obligatoire crée à Venise en 1516. L'élément qui différenciait le ghetto de Rome de celui de Venise était le climat d'intransigeance contre réformiste sans précédent: les juifs devaient vivre cloîtrés dans un quartier séparé du reste de la ville par des remparts et des portes d'accès, ils furent contraints à porter un signe distinctif, ils ne pouvait pas avoir plus d'une synagogue. De plus, la propriété leur étant interdite ils devaient vendre leurs biens aux chrétiens. Les seules activités qui leur étaient permises étaient le prêt à un taux fixé par les autorités et la vente de loques.
Les écoles furent réduites au nombre de cinq (Temple, Catalane, Castillane, Sicilienne et Nouvelle) et concentrées dans un seul édifice. Les commerces et les habitations en dehors du «claustrum» furent abandonnés.
La vie dans le ghetto devient très difficile lorsque le pape Paul V Farnese obligera tous les juifs des territoires pontificaux à se concentrer à Rome et Ancona, entre 1566 et 1569. À la fin du XVIème siècle, Clément VIII Aldobrandini ajouta Avignon aux villes de résidence de la communauté. Lorsque, entre 1798 et 1799 fut proclamée la république romaine par les troupes napoléoniennes, les habitants du ghetto furent particulièrement sensibles aux idées d'égalité et de fraternité soutenues par la révolution française. Nombreux sont les juifs qui s'enrôlèrent volontairement dans l'armée civique. Le 14 janvier 1814, les français abandonnèrent Rome et Pie VII de retour, inaugura l'âge de la Restauration. En attendant, l'opinion publique libérale, à Rome et à l'étranger, réclamait au pape l'abolition du ghetto. Mais il fallut attendre le 20 septembre 1870, la brèche de Porta Pia et donc la chute du pouvoir temporel du pape pour que finalement soit reconnue l'égalisation des juifs romains aux autres citoyens.
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